steinman-nobel-laureate-explains-discovery-dendritic-cells_1

Ralph Steinman

Embora a utilização das vacinas para o tratamento do cancro tenha separado muitas das vezes a comunidade médica em duas margens: aqueles que acreditam no seu potencial e aqueles que duvidam, tudo leva a crer que a evolução se faça positivamente nos próximos tempos. De acordo com o serviço de analistas de negócios GlobalData o valor da indústria das vacinas chegará aos 7.1 mil milhões de dólares em 2018, representando um crescimento anual de 20%. O setor das vacinas terapêuticas em particular estima-se que cresça até 78% até 2018. No que diz respeito à imunoterapia e à utilização das vacinas de cancro, alguns avanços recentes reforçam um clima de progresso e esperança nesta terapêutica:

  • Prémio Nobel da Medicina de 2011 foi atribuído a Bruce A. Beutler e Jules A. Hoffman “pelas suas descobertas relacionadas com a ativação da imunidade inata” assim como a Ralph M. Steinman “pela sua descoberta das células dendríticas e o seu papel na imunidade adaptativa”.
  • A FDA aprovou duas imunoterapias: a sipuleucel-T (Provenge, Dendreon), a primeira vacina de cancro para o cancro da próstata metastizado, em 2011 e a ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), um anticorpo antagonista indicado para o tratamento de melanoma mestastizado, em 2011.
  • A farmacêutica americana PhRMAidentificou 102 vacinas para o cancro (em 2012) em desenvolvimento, 18 das quais encontram-se atualmente na fase III dos estudos clínicos (a última antes da aprovação):

table1-vaccines_287987

Mais recentemente, a 8 de Novembro de 2012, uma vacina de células dendríticas desenvolvida pela Activartis, na Áustria, obteve a designação de Medicamento Órfão pela EMA (Agência Europeia de Medicamentos) para o tratamento do glioma (tumor com origem no cérebro ou coluna vertebral). Esta designação é atribuída a medicamentos destinados ao diagnóstico, prevenção ou tratamento de doenças potencialmente fatais ou muito graves ou de perturbações raras. Estes medicamentos são denominados “órfãos” porque em condições normais de mercado a indústria farmacêutica tem pouco interesse em desenvolver e comercializar medicamentos destinados apenas a um pequeno número de doentes. Para as companhias farmacêuticas, o custo extremamente elevado que representa todo o processo até à introdução no mercado de um medicamento não seria recuperado pelas vendas previstas do medicamento.

EMA

Em resultado disso, o potencial mercado para novos tratamentos farmacológicos é também pequeno e a indústria farmacêutica chegaria mesmo a incorrer em perdas financeiras. A designação de Medicamento Órfão foi atribuída especificamente à utilização da AV0113 para o tratamento do glioma. A Imunoterapia de Cancro AV0113 da Activartis pode vir a ser utilizada para tratar qualquer tipo de cancro. A tecnologia baseia-se na programação do sistema imunológico do doente de cancro de forma a que este possa combater o tumor e eventualmente controlar o seu crescimento. Este procedimento baseia-se na utilização de Células Dendríticas.

As células dendríticas estão presentes em todos os tecidos do organismo formando assim uma rede densa de células sentinelas. No caso de existir uma situação perigosa causada por uma infeção microbiana, as células alteram o seu modo de ação e tornam-se potentes células estimuladoras. Uma célula dendrítica determina o perigo de certos microorganismos identificando estruturas moleculares especiais que não existem em organismos superiores. Um exemplo dessas estruturas é o lipopolissacarídeo (LPS), um componente da parede celular da bactéria. O sinal de perigo causado pela presença de LPS leva as células dendríticas a deslocarem-se para os nódulos linfáticos onde apresentam os antigénios recolhidos no órgão infetado aos linfócitos T.

A ativação dos recetores de células dendríticas e a libertação de citocinas (em particular a interleucina-12) emite uma ordem aos linfócitos T para se mobilizarem e destruírem os agentes patogénicos. Os tumores conseguem escapar a este processo de identificação e ativação dos linfócitos T, não sendo reconhecidos como perigosos pelo sistema imunológico. Ao contrário dos microorganismos, não contêm as estruturas moleculares que permitem as células dendríticas reconhecerem e identificarem as células de cancro como perigosas. Enquanto as células dendríticas não estiverem ativas o sistema imunitário fica inibido, ficando assim o tumor protegido de ataques do mesmo.

Tumor_Death

A Interleucina-12 é uma das citocinas mais ativas na indução de uma potente resposta antitumoral agindo através da indução da proliferação de linfócitos T e natural killer cells (NKC).

 

AV0113

A imunoterapia desenvolvida pela Activartis permite a libertação da citocina interleucina-12, o que permite estimular uma resposta imunitária dominada por linfócitos T citotóxicos. As células dendríticas são carregadas com antigénios do tumor. Estes antigénios são processados pela células dendríticas que os apresentam aos linfócitos T. Este processo, no entanto, não é suficiente para produzir uma resposta do sistema imunitário contra o tumor. Para isso acontecer expõem-se as células dendríticas a um sinal de perigo microbiano, um lipopolissacarídeo. Isto estimula as células dendríticas a assumirem um modo de ação promotor de uma resposta imunitária. Uma vez introduzidas no paciente, as células dendríticas ativam os linfócitos T, tonando-se assim estes capazes de reconhecer e destruir as células de cancro.

Antigénios são recolhidos a partir do tumor do paciente. De seguida são produzidas células dendríticas a partir de monócitos. As células dendríticas são carregadas com os antigénios, ativadas com LPS/IFN-gama, recolhidas e congeladas. Após a inoculação, os antigénios são apresentados aos linfócitos T.

Antigénios são recolhidos a partir do tumor do paciente. De seguida são produzidas células dendríticas a partir de monócitos. As células dendríticas são carregadas com os antigénios, ativadas com LPS/IFN-gama, recolhidas e congeladas. Após a inoculação, os antigénios são apresentados aos linfócitos T.

De forma a atribuir uma designação de medicamento órfão, a EMA requer indicações preliminares de que este possa ser eficaz, não carecendo ainda de prova definitiva. Os medicamentos destinados às doenças raras podem obter o rótulo de “medicamento órfão” com base num número definido de critérios:

  • O produto destina-se a uma indicação cuja prevalência não excede 5 em 10 000 pessoas na UE.
  • A doença é potencialmente fatal, gravemente debilitante ou é uma afeção grave e crónica.
  • Não está ainda autorizado na UE qualquer método satisfatório de diagnóstico, prevenção ou tratamento da afeção. Se existir algum método, o medicamento para o qual está a ser solicitada a designação enquanto órfão tem de demonstrar que proporciona vantagens significativas para as pessoas afetadas.

Comité dos Medicamentos Órfãos (COMP) da Agência Europeia de Medicamentos, sediada em Londres, emite um parecer positivo acerca da designação como medicamento órfão e cabe à Comissão Europeia tomar a decisão final. A designação como medicamento órfão é possível em qualquer fase do seu desenvolvimento desde que seja devidamente demonstrada a justificação científica da plausibilidade médica do medicamento na indicação solicitada. A investigação pode ser pré-clínica (ainda não testada em seres humanos) ou pode ter atingido a fase de ensaios clínicos em humanos. A designação como medicamento órfão não indica qualquer aprovação para o uso do medicamento. Primeiro, há que satisfazer os critérios de eficácia, segurança e qualidade para que seja atribuída uma autorização de introdução no mercado.

A Activartis foi capaz de providenciar indicações suficientes para a designação no caso de pacientes com um tipo agressivo de glioma, o Glioblastoma multiforme. Em cada ano cerca de 50000 pessoas em todo o mundo são diagnosticados com este tipo agressivo de cancro cerebral. Em média um doente com este cancro não vive muito mais do que um ano. Mais de 90% dos pacientes não vive mais do que cinco anos após o diagnóstico. Os tratamentos convencionais apenas prolongam a vida destes pacientes em alguns meses.

thomas

Thomas Felzmann

Thomas Felzmann, o diretor da equipa que desenvolveu este tratamento diz que “adquirir uma designação de medicamento órfão representa uma pedra angular importante para nós e um forte sinal para outros. Estamos convencidos que esta abordagem tem um grande potencial e agora um organismo independente, a EMA, confirmou-o. No entanto, ainda vai ser preciso cerca de um ano antes de termos evidências robustas de benefícios do AV0113 no tratamento do Glioblastoma”. Várias clínicas na Áustria neste momento participam no estudo clínico de Fase II (GBM-Vax), desenvolvido para prover evidências acerca da eficácia do AV0113. Cerca de 100 pacientes com Glioblastoma estão neste momento a participar. Resta agora esperar que sobrevivam mais tempo quando tratados com esta vacina de células dendríticas.

praxis-fuer-zelltherapie-logoNa Clínica de Terapia Celular de Duderstadt têm sido tratados vários cancros tal como Glioblastomas através da utilização de células dendríticas. Um estudo desenvolvido nesta clínica mostra que uma terapia com células dendríticas em combinação com a utilização do vírus da doença de Newcastle poderá melhorar a resposta em tratamentos com glioblastoma multiforme. Este cancro tem um prognóstico muito desfavorável. A taxa de sobrevivência média depois do diagnóstico é de cerca de 15 meses. Neste estudo, onde se combinou o vírus seguido de vacina de células dendríticas, a média de sobrevivência foi de cerca de 23 meses após o diagnóstico, o que representa um prolongamento em relação aos tratamentos convencionais com superior qualidade de vida.

Outro dos tratamentos que tem estado a ser aplicado em casos de glioblastoma é o TTF (Tumor Treating Fields). O tratamento consiste na emissão de campos elétricos alternados que afetam a divisão celular parando assim o crescimento do tumor. O paciente utiliza um aparelho semelhante a uma touca de banho que se coloca na cabeça sendo utilizado várias horas por dia, todos os dias. O tratamento foi aprovado pela FDA em 2011 para os casos de glioblastomas recorrentes.

 

 

Referências:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2012/12/human_orphan_001144.jsp&mid=WC0b01ac058001d12b

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2012/12/WC500136181.pdf

http://www.activartis.com/en/news-media/news/details/artikel/krebsimmuntherapie-aus-oesterreich-erhaelt-orphan-drug-designation-von-europaeischer-arzneimittel-ag.html?elq=4eea5e199b894f9e8bbd211b683e82f5

http://www.activartis.com/en/cancer-immune-therapy/the-activartis-av0113-technology-platform.html

http://www.eurordis.org/pt-pt/content/designacao-como-medicamento-orfao

http://www.eurordis.org/pt-pt/content/o-que-e-um-medicamento-orfao

http://meetinglibrary.asco.org/content/80262-102

http://cdn.intechopen.com/pdfs/18153/InTech-Immunotherapy_with_dendritic_cells_and_newcastle_disease_virus_in_glioblastoma_multiforme.pdf

http://www.umgcc.org/radiation_oncology_program/novoTTF.htm

http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/Recently-ApprovedDevices/ucm254480.htm

http://www.globaldata.com/PressReleaseDetails.aspx?PRID=204&Type=Industry&Title=Pharmaceuticals+and+Healthcare

http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/ucm210012.htm

http://www.phrma.org/sites/default/files/2251/vaccines2012.pdf

2017-10-24T16:43:15+00:00 0 Comments

Leave A Comment

twenty − fourteen =