socialismo, união faz a forçaA união faz a força. Uma das forças que temos observado nos grandes avanços que têm ocorrido nos últimos anos mais recentes, tem sido justamente a combinação de vários tratamentos de imunoterapia. Nem todas as imunoterapias funcionam da mesma maneira. Algumas estimulam a capacidade natural do sistema imunitário em combater o cancro removendo obstáculos à sua ação, outras aumentam o poder mortífero das células imunitárias do paciente, enquanto algumas sinalizam as células de cancro de forma a serem destruídas pelo sistema imunitário. Os investigadores, ao identificarem as várias formas de estimular uma resposta imunitária procuram agora combinar vários tratamentos que incidem em cada um destes mecanismos. Por exemplo, poderia ser possível desenvolver um tratamento que “libertasse os travões” do sistema imunitário enquanto em simultâneo “carregasse no acelerador” no sentido de aumentar o poder destrutivo das células imunitárias.

pancric-cancer-illustrationConjugar as várias formas de dirigir os recursos do sistema imunitário para a destruição das células de cancro é naturalmente um processo que faz todo o sentido e que muito provavelmente trará muito bons resultados no futuro próximo. Trata-se de eliminar todos os obstáculos que possam interferir com essa operação, criando as condições ótimas para que o ataque seja eficaz. Um dos problemas com o cancro do pâncreas e de alguns outros cancros, é a existência de uma barreira protetiva em torno do tumor que o protege de invasores, quer estes sejam células do sistema imunitário quer se trate de fármacos citotóxicos. Esta pode aliás ser uma das razões pelas quais este cancro tem uma taxa de sobrevivência tão baixa. De facto, neste tipo de cancros, ao contrário de muitos outros, tem havido poucos resultados com os tratamentos de imunoterapia com anticorpos.

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Recentemente, investigadores desenvolveram um tratamento que poderá vir a provar-se ser eficaz no tratamento do cancro do pâncreas, contornando o problema da barreira biológica. O método utiliza um fármaco que destrói a barreira protetiva que envolve os tumores de cancro do pâncreas, dando assim espaço para que os linfócitos T possam invadir e destruir as células malignas. O fármaco é utilizado em simultâneo com um anticorpo que bloqueia a proteína PD-L1, um dos “travões” explorados pelos tumores para desativar os linfócitos T.

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Os testes iniciais do tratamento combinado, desenvolvido por investigadores da  University’s Cancer Research UK Cambridge Institute, resultaram na eliminação quase completa de células de cancro numa semana. Estes resultados assinalam a 1ª vez que isto foi conseguido em qualquer modelo de cancro do pâncreas. Este procedimento poderá também a vir a ser utilizado para outros tipos de tumores sólidos.

sm_dfearon_phpZKeImiA imunoterapia representa um tratamento muito promissor em vários cancros, mas a taxa de resposta no cancro do pâncreas tem sido baixa, provavelmente devido à presença da já referida barreira protetora. A pesquisa liderada pelo Prof. Douglas Fearon, mostrou que esta barreira é criada por uma proteína quimiocina conhecida por CXCL12, a qual é produzida por células dos tecidos conjuntivos especializada chamada de fibroblastos associados a carcinomas (CAF). A proteína CXCL12 reveste as células de cancro atuando como um escudo que mantém os linfócitos T afastados. O efeito deste escudo foi ultrapassado utilizando um fármaco que impede os linfócitos T de interagir com a CXCL12.

O fármaco utilizado pelos investigadores tem a designação de AMD3100, também conhecido por Plerixafor. Este fármaco bloqueia o CXCR4, o recetor do CXCL12 nos linfócitos T, permitindo assim estas células alcançar e destruir as células de cancro em modelos de cancro do pâncreas. Quando utilizado com um antagonista do PD-L1, o número de células de cancro e o volume do tumor diminuíram muito significativamente. Ao fim de uma semana de tratamento combinado, o tumor residual era composto apenas de células pré-malignas e inflamatórias.

De acordo com o Prof. Fearon, “ao se permitir que o organismo utilize as suas próprias defesas para atacar o cancro, esta abordagem tem o potencial de melhorar muito o tratamento de cancros sólidos“.

1339433134256Outro estudo publicado anteriormente já havia explorado a possibilidade de se combinarem vários tratamentos tendo como alvo a barreira que envolve o cancro do pâncreas, mas desta vez com a utilização de uma enzima em conjunto com quimioterapia. O Dr. Sunil Hingorani, autor principal do estudo, membro do Hutchinson Center’s Clinical Research, e os seus colegas, descrevem os mecanismos biológicos de como a barreira em torno do cancro do pâncreas é formada e dão conta de uma forma de a derrubar.

Utilizando um modelo animal, os cientistas combinaram gemcitabina, o fármaco de quimioterapia correntemente utilizado no tratamento de adenocarcinomas do pâncreas, com uma enzima conhecida como PEGPH20. Quando administraram a combinação em ratos geneticamente modificados cujos tumores do pâncreas equivalem aos tumores em humanos, a combinação quebrou a barreira dentro dos tumores e permitiu a quimioterapia alcançar e espalhar-se pelos mesmos. O resultado foi um aumento de sobrevivência em 70% nos ratos após o início de tratamento (de 55 para 92 dias).

transparentskinAo contrário da maior parte dos tumores sólidos, o tumor do pâncreas utiliza uma defesa para impedir que moléculas pequenas, como as da quimioterapia, entrem, além de existir um fornecimento de sangue reduzido e uma forte resposta fibroinflamatória. Nesta última, fibroblastos, células imunitárias e endoteliais criam uma matriz densa e complexa extracelular ao longo do tumor. Um dos componentes desta matriz é uma substância chamada ácido hialurónico (HA). O HA é um açúcar complexo que ocorre de forma natural no organismo sendo segregada em níveis extremamente elevados pelas células do cancro do pâncreas.

Os investigadores descobriram que a resposta fibroinflamatória é responsável por pressões de fluido intersticial muito elevadas que colapsam os vasos sanguíneos dos tumores. Este processo impede que os agentes quimioterápicos entrem nos tumores. O HA parece ser a principal causa biológica das pressões elevadas que levam a esse colapso.

Hingorani explica que “essa é a principal razão pela qual os cancros do pâncreas são resistentes a tudo: porque nenhum dos fármacos consegue entrar nos tumores“. Ao se administrar a combinação de gemcitabina e a enzima consegue-se uma degradação do HA na barreira do tumor o que resulta numa redução da pressão de fluido intersticial. Isto por sua vez abre os vasos sanguíneos e permite quantidades maiores de quimioterapia aceder ao tumor.

Alguns estudos clínicos com esta combinação estão atualmente a decorrer tal como o seguinte: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01453153.

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E porque de união se fala, e de se combinarem várias abordagens no combate ao cancro, podemos acrescentar a ação do sulforafano, fitoquímico presente nos brócolos e outras crucíferasUm estudo desenvolvido na Universidade de Heidelberg mostrou que o sulforafano não só é capaz de inibir as células estaminais de cancro no pâncreas e na próstata como potencia a ação citotóxica de certos agentes quimioterapêuticos, aumentando significativamente a eficácia destes tratamentos. De acordo com os investigadores a combinação destes dois compostos poderia aumentar a eficácia e reduzir a dose de fármacos necessários para o tratamentos destes cancros.

 

Referências:

http://www.pnas.org/content/110/50/20212.full

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20842054

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22658128?dopt=Abstract

http://www.cam.ac.uk/research/news/breaking-down-cancers-defence-mechanisms

https://www.fhcrc.org/en/news/releases/2012/03/pancreas-cancer-tumors-sunil-hingorani-clinical-research.html

http://www.nature.com/mt/journal/v19/n1/full/mt2010216a.html

http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/index.php?id=111688&L=1

https://www.fhcrc.org/en/news/releases/2012/03/pancreas-cancer-tumors-sunil-hingorani-clinical-research.html

http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(12)00039-6

http://www.halozyme.com/Products-And-Pipeline/Pipeline/PEGPH20/default.aspx

http://clinicaltrials.gov/show/NCT01453153

2017-10-24T16:43:12+00:00 0 Comments

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